Un equipo de investigadores del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), con sede en el Parque Científico de Barcelona, ha conseguido contribuir al diagnóstico de 23 niños con enfermedades neuromusculares, mediante un innovador análisis genético, poniendo fin a una espera que, en algunos casos, superaba los 8 años. La investigación, que ha sido publicada en la revista European Journal of Human Genetics, ha sido posible gracias al proyecto europeo SolveRD, financiado por la Comisión Europea, en el cual participan ambos centros.

Las enfermedades neuromusculares afectan a entre ocho y dieciséis millones de niños en todo el mundo, unas cifras que corresponden al 0,1 y 0,2 % de la población mundial. Este pequeño porcentaje, junto con los síntomas heterogéneos que presentan los pacientes, hace que sea muy complejo establecer un diagnóstico. De aquí parte la odisea que afrontan muchas familias afectadas por una enfermedad rara, que acaba convirtiéndose en años de espera para obtener un diagnóstico. Como el 80 % de las enfermedades minoritarias tienen un origen genético, los científicos se centran a buscar sus causas en los genes.

Ahora un equipo de investigadores del IRSJD y del CNAG ha conseguido contribuir al diagnóstico de 23 niños con enfermedades neuromusculares, mediante un análisis genético innovador, poniendo fin a una espera que, en algunos casos, superaba los 8 años.

Los resultados, publicados en la revista científica European Journal of Human Genetics, forman parte de un estudio donde han participado un total de 58 pacientes pediátricos del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona. Todos están afectados por algún tipo de enfermedad neuromuscular, presentando debilidad muscular y/o pérdida de masa muscular, y ninguno había sido diagnosticado genéticamente a pesar de haber formado parte de estudios mediante la secuenciación del exoma. Esta técnica genómica estudia la parte del ADN que codifica proteínas, donde suelen encontrarse mutaciones asociadas en estas enfermedades.

La repetición del análisis de los datos de pacientes no diagnosticados, una práctica en auge en el campo de las enfermedades raras, es crucial debido al progreso constante del conocimiento científico y al descubrimiento de nuevos genes asociados a patologías infrecuentes. Esta práctica suele ayudar a encontrar un diagnóstico molecular en aproximadamente el 15 % de los casos, mientras que el nuevo análisis genético ha conseguido aumentar esta tasa de éxito hasta el 40 %.

De acuerdo con la Dra. Leslie Matalonga, autora del estudio y responsable de genómica clínica en el CNAG: “La metodología que hemos aplicado en este estudio (secuenciación del genoma completo e integración otras técnicas ómicas) es clave para encontrar el diagnóstico de pacientes que no tienen, pero hoy en día su utilización es costosa para los sistemas de salud y en la mayoría de los casos se realiza en el contexto de proyectos de investigación. En el CNAG, también estamos trabajando en el desarrollo de herramientas y metodologías para automatizar al máximo estos procesos y facilitar la futura integración a la rutina hospitalaria, reduciendo así los tiempos de diagnóstico.”

Para las familias afectadas, disponer de un diagnóstico confirmado es un paso esencial para tener la opción de recibir un tratamiento que les ayude a mejorar la calidad de vida de los niños y, en algunos casos, para frenar la progresión de la enfermedad. Además, les proporciona información sobre la evolución de la patología y la posible transmisión a generaciones futuras.

El nuevo enfoque de análisis genético aumenta los diagnósticos pediátricos

En los últimos 14 años, el número de genes asociados al desarrollo de enfermedades neuromusculares se ha duplicado. Gracias a la secuenciación de nueva generación, en los últimos años se han conseguido identificar cerca de 700 genes. A pesar de que es un gran adelanto, más de la mitad de las familias afectadas por una enfermedad neuromuscular siguen todavía sin conocer el origen de su condición. El innovador enfoque desarrollado por los equipos de investigación del IRSJD y el CNAG está diseñado específicamente para ayudar a estas familias. El nuevo análisis genético integra los beneficios de diferentes técnicas ómicas, que permite la combinación de una cantidad más grande de datos clínicos y genéticas, aumentando así las posibilidades de identificar nuevos diagnósticos en pacientes pediátricos.

El análisis empieza con un fenotipado exhaustivo del paciente, realizado por el equipo médico de Sant Joan de Déu. Después de esta evaluación detallada de los síntomas de los pacientes, se aplican dos técnicas ómicas complementarias para el análisis genético. Primero, la secuenciación del genoma en trío, que implica obtener la secuencia completa de ADN (todos los genes) del paciente y sus padres biológicos, utilizando la Secuenciación de Nueva Generación (NGS) que permite la identificación de variantes genéticas y mutaciones. En segundo lugar, para casos específicos, se incorpora la secuenciación del transcriptoma (el ARN; la expresión de los genes) a partir de una biopsia muscular del paciente, para identificar desviaciones en la composición de las moléculas de ARN (transcritos) o su expresión.

Una plataforma de análisis genético, clave para la interpretación de resultados

Todos los resultados obtenidos se procesan utilizando la plataforma RD-Connect GPAP (Genome-Phenome Analysis Platform), desarrollada por el CNAG en el marco de diferentes proyectos europeos (RD-Connect, EJPRD y ELIXIR) para el diagnóstico de enfermedades minoritarias. Esta herramienta no solo compara la información obtenida de los pacientes, sino que también incluye datos de más de 30.000 individuos con enfermedades raras (pacientes y familiares).

Este nuevo enfoque analítico es parte del proyecto Solve-RD, financiado por la Comisión Europea para impulsar la investigación sobre enfermedades minoritarias. El objetivo principal de este proyecto era diagnosticar pacientes previamente no diagnosticados, aquellos casos más complejos que todavía no conocían la causa de la enfermedad. Para conseguirlo, desde el proyecto europeo se ha fomentado la colaboración entre hospitales líderes de todo Europa, como Sant Joan de Déu y su Institut de Recerca, e instituciones genómicas de vanguardia como el CNAG.

La RD-Connect GPAP ha tenido un papel clave en Solve-RD, puesto que se ha utilizado para compilar y procesar todos los datos fenotípicos y genómicas del proyecto. Los usuarios registrados en el sistema pueden analizar e interpretar conjuntos de datos integrados de genoma-fenoma a través de una interfaz fácil de usar, cosa que permite la investigación colaborativa para el diagnóstico de enfermedades raras.

» Artículo de referencia: Estévez-Arias, Berta, et al. ‘Phenotype-Driven Genomics Enhance Diagnosis in Children with Unresolved Neuromuscular Diseases’. European Journal of Human Genetics, Sept. 2024, pp. 1-9.DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-024-01699-4.

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