Un estudio liderado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ubicados en el Parque Científico de Barcelona, descubren cómo las mitocondrias impulsan la autofagia mediante la edición genética con CRISPR-Cas9. La investigación, publicada en la revista Autophagy, abre la puerta a desarrollar terapias que regulen la autofagia en enfermedades metabólicas y promover un envejecimiento saludable. 

El equipo liderado por el Dr. Antonio Zorzano y la Dra. Saska Ivanova en el grupo de Enfermedades Metabólicas Complejas y Mitocondrias del IRB Barcelona aporta nuevos conocimientos sobre las conexiones entre las proteínas mitocondriales MFN1 y MFN2, y el proceso de autofagia. Este avance profundiza en cómo las células reciclan sus componentes para mantener un metabolismo óptimo, y ofrece pistas sobre posibles estrategias para combatir el envejecimiento celular y enfermedades relacionadas con alteraciones metabólicas.

La autofagia es el mecanismo por el cual las células digieren y renuevan sus estructuras internas, reciclando proteínas y orgánulos dañados o que ya no funcionan como deberían. Al reutilizar estas moléculas básicas, las células obtienen la energía y los recursos necesarios para mantener su equilibrio. Sin embargo, cuando la autofagia se altera, se producen alteraciones asociadas al envejecimiento, la pérdida de masa muscular (sarcopenia) o distintas enfermedades metabólicas, como la obesidad o la diabetes. En este contexto, restaurar el buen funcionamiento de la autofagia podría convertirse en una vía prometedora para mejorar la salud.

“El hecho de que estas proteínas mitocondriales controlen procesos de reciclaje tan cruciales nos ayuda a entender por qué al modificarlas pueden aparecer la sarcopenia y otros problemas asociados a la edad”, explica el Dr. Zorzano, que también es Catedrático de la Facultad de Biología de la UB y miembro del CIBERDEM. “Si conseguimos diseñar moléculas que regulen estas interacciones, podríamos prevenir o revertir alteraciones celulares relacionadas con el envejecimiento y las enfermedades metabólicas”.

La edición genética con CRISPR-Cas9

Un aspecto innovador de este trabajo es la metodología utilizada: el equipo recurrió a la edición genética con CRISPR-Cas9 para marcar las proteínas MFN1 y MFN2 en la propia célula, sin recurrir a la sobreexpresión artificial. De este modo, el equipo pudo estudiar las mitofusinas en condiciones muy similares a las que se dan de manera natural. “Marcamos estas proteínas sin alterarlas ni producirlas en exceso, lo que nos permitió acercarnos a su función real en el reciclaje celular”, explica la Dra. Isabel Gordaliza-Alaguero, primera autora del artículo.

Gracias a esta estrategia, se obtuvieron datos más precisos sobre cómo varían las interacciones de MFN1 y MFN2 en respuesta a diferentes condiciones nutricionales, incluidas situaciones de carencia extrema de nutrientes. Esto ayuda a comprender mejor los mecanismos que regulan el equilibrio energético en la célula, uno de los pilares del metabolismo saludable.

Gràcies a l’edició genètica amb CRISPR-Cas9, l’equip ha pogut estudiar aquestes proteïnes sense alterar-les ni produir-les en excés, aconseguint així observar-ne la funció real. Imagen / IRB Barcelona

Implicaciones y líneas de futuro

Estos hallazgos, además de profundizar en la comprensión del metabolismo celular, abren la puerta a posibles aplicaciones terapéuticas. Regular la autofagia mediante fármacos o compuestos específicos podría tener implicaciones en el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 que están vinculadas a problemas en la producción y degradación de lípidos y proteínas. Además, tiene el potencial de frenar el envejecimiento celular dado que un mejor funcionamiento de la autofagia puede contribuir a mantener la calidad de los orgánulos y prevenir la sarcopenia y otras dolencias asociadas a la edad.

“El siguiente paso será investigar qué regiones concretas de las mitofusinas resultan esenciales para estas nuevas interacciones, con el fin de diseñar moléculas que imiten o bloqueen estas uniones cuando sea necesario”, añade la Dra. Ivanova. El equipo también prevé estudiar en modelos animales cómo influye el control de la autofagia en el estado energético de las células a largo plazo.

Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con los laboratorios liderados por la Dra. Maria Macias (IRB Barcelona e ICREA) y el Dr. Manuel Palacín (IRB Barcelona, UB y CIBERER), y ha recibido financiación de fondos FEDER y Horizon 2020 de la Comunidad Europea, la Fundación BBVA, la Fundación Marató de TV3 y la Fundación ‘la Caixa’.

» Artículo de referencia: Gordaliza-Alaguero, I., Sànchez-Fernàndez-de-Landa, P., Radivojevikj, D., Villarreal, L., Arauz-Garofalo, G., Gay, M., … Zorzano, A. (2024). Endogenous interactomes of MFN1 and MFN2 provide novel insights into interorganelle communication and autophagy. Autophagy, 1–22. doi: 10.1080/15548627.2024.2440843

» Enlace a la noticia: web del IRB [+]