Investigadores del IRB Barcelona, con sede en el Parque Científico de Barcelona, desarrollan el primer atlas unicelular de transcriptomas en levaduras. El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, presenta una biblioteca con “códigos de barras” o barcodes de ARN, diseñada para rastrear en paralelo el genotipo y el transcriptoma de cada célula en experimentos de secuenciación masiva. La heterogeneidad celular constituye un fenómeno biológico: células genéticamente idénticas responden de manera diferente ante los mismos estímulos. Esta diversidad tiene implicaciones en contextos médicos relevantes.

La heterogeneidad influye directamente en procesos esenciales como el crecimiento, la respuesta al estrés y la supervivencia celular. Por ejemplo, en el cáncer, algunas células tumorales sobreviven a los tratamientos mientras que otras sucumben; o, en infecciones bacterianas, explica cómo surge la resistencia a los antibióticos.

Aunque podemos observar y cuantificar estas diferencias, los mecanismos moleculares que generan esta diversidad permanecen en gran parte desconocidos, representando una frontera importante en la biología moderna.

El desarrollo de tecnologías de análisis a nivel de célula única ha revolucionado nuestra capacidad para estudiar este fenómeno. La secuenciación de ARN de células individuales ha permitido catalogar la varianza dentro de poblaciones a múltiples niveles. Sin embargo, para avanzar hacia una comprensión causal, desarrollamos un sistema que combina perturbaciones genéticas y ambientales a escala genómica.

Ahora, un equipo científico del IRB Barcelona, liderado por el Dr. Francesc Posas y la Dra. Laia de Nadal, ha desarrollado una herramienta para analizar de forma masiva la relación entre los genes y el “comportamiento” celular, aportando datos esenciales sobre cómo la heterogeneidad en la expresión génica influye en procesos como la diferenciación y el envejecimiento. “Gracias a este desarrollo, se ha generado un atlas de la transcripción de una población celular, así como de más de 4.000 mutantes, sin precedentes, que revela la heterogeneidad dentro de una población y las consecuencias fenotípicas de la misma”, explica el Dr. Posas.

Una nueva versión de la colección de knockouts en levaduras

Para lograrlo, el equipo ha “reconfigurado” la colección clásica de mutantes de levadura (YKOC, por sus siglas en inglés) para que cada mutante quede identificado de manera única. Así, cuando se analiza el ARN de la población mediante técnicas de secuenciación, se puede saber fácilmente a qué mutante corresponde cada célula. Gracias a la implementación de una plataforma de micropocillos, la técnica reduce considerablemente los costos y mejora la eficiencia respecto a los métodos tradicionales.

“La principal motivación era descubrir cómo puede ser que, ante una misma señal, algunas células activen o no ciertos genes. Esa variabilidad es difícil de estudiar en experimentos globales, y necesitábamos herramientas de célula única”, comenta la Dra. Mariona Nadal, primera autora del estudio.

Los estados y la diversidad celular

La herramienta desarrollada ha permitido perfilar más de un millón de células de 3.500 mutantes bajo condiciones de control y estrés. Los resultados revelan que, aunque la mayoría de los mutantes comparten un patrón de estados celulares “núcleo” o “core” resistentes a perturbaciones, existe un 10% que se desvía y se “encalla” en estados específicos. Estos estados, relacionados con funciones como el metabolismo del hierro o la respuesta a hipoxia, pueden influir en el comportamiento celular y la capacidad de adaptación.

Entre las conclusiones más destacadas del estudio se encuentra la evidencia de que la diversidad transcripcional, incluso en un organismo unicelular como la levadura, está organizada en un continuo de estados celulares. Este hallazgo podría tener importantes implicaciones para comprender procesos en organismos más complejos, como el envejecimiento, la resistencia a tratamientos y la respuesta a condiciones ambientales adversas.

» Artículo de referencia: A single-cell resolved genotype-phenotype map using genome-wide genetic and environmental perturbations. Mariona Nadal-Ribelles, Carme Solé, Anna Diez-Villanueva, Camille Stephan-Otto Attolini, Yaima Matas, Lars Steinmetz, Eulalia de Nadal, and Francesc Posas. Nature Communications (2025) doi: 10.1038/s41467-025-57600-4.

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